Экспериментальная иммунотерапия может временно перепрограммировать иммунные клетки пациентов для атаки на конкретную цель с помощью всего одной инъекции матричной РНК (мРНК), аналогично вакцинам против COVID-19 на основе мРНК, согласно новому исследованию исследователей из Школы Перельмана. Медицина в Пенсильванском университете.
Исследователи, чья работа опубликована сегодня в журнале Science, продемонстрировали новый подход с помощью препарата мРНК, который перепрограммирует Т-клетки — мощный тип иммунных клеток — для атаки клеток сердечных фибробластов. Сердечная недостаточность часто частично вызвана этими фибробластными клетками, которые реагируют на повреждение и воспаление сердца хроническим перепроизводством волокнистого материала, который делает сердечную мышцу жесткой, нарушая работу сердца — состояние, называемое фиброзом. В экспериментах на мышах, моделирующих сердечную недостаточность, уменьшение количества сердечных фибробластов, вызванное перепрограммированными Т-клетками, привело к резкому обращению вспять фиброза, пишет medicalxpress.com.
«Фиброз лежит в основе многих серьезных заболеваний, включая сердечную недостаточность, заболевания печени и почечной недостаточности, и эта технология может оказаться масштабируемым и доступным способом справиться с огромным медицинским бременем», — сказал старший автор Джонатан А. Эпштейн, доктор медицинских наук, главный врач. научный сотрудник Penn Medicine и исполнительный вице-декан и профессор сердечно-сосудистых исследований Уильяма Викоффа Смита в Медицинской школе Перельмана. «Но наиболее заметным достижением является возможность конструировать Т-клетки для конкретного клинического применения без необходимости извлекать их из тела пациента».
Новый метод основан на технологии Т-клеток с химерным антигенным рецептором (CAR), которая до сих пор требовала сбора Т-клеток пациента и их генетического перепрограммирования в лаборатории для распознавания маркеров определенных типов клеток в организме. Затем эти специально нацеленные Т-клетки можно размножать с использованием методов культивирования клеток и повторно вводить пациенту для атаки на определенный тип клеток. Первая терапия CAR-Т-клетками была разработана исследователями из Пенсильванского и Детского госпиталя Филадельфии и одобрена Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США в 2017 году для использования против определенных лейкемий, а затем одобрена для лечения лимфомы, возникающей из иммунных клеток, называемых В-клетками.
Хотя технология CAR T-клеток в настоящее время используется в основном для лечения рака и дает впечатляющие результаты во многих безнадежных случаях, ее разработчики уже давно предполагали использовать этот подход для лечения других заболеваний. Действительно, Эпштейн и его коллеги показали в исследовании 2019 года, что стандартный подход CAR T-клеток можно использовать для атаки сверхактивных сердечных фибробластов и восстановления функции сердца на мышиной модели сердечной недостаточности.
Однако эта стандартная стратегия Т-клеток CAR была бы проблематичной, если бы она была направлена против сердечной недостаточности или других фиброзных заболеваний у людей. Фибробласты выполняют нормальную и важную функцию в организме, особенно при заживлении ран. CAR Т-клетки, которые генетически перепрограммированы для атаки на фибробласты, могут выживать в организме в течение месяцев или даже лет, подавляя популяцию фибробластов и ухудшая заживление ран в течение всего этого времени.
Поэтому в новом исследовании Эпштейн и его коллеги разработали метод более временного, контролируемого и процедурно гораздо более простого типа CAR-T-клеточной терапии. Они разработали мРНК, кодирующую Т-клеточный рецептор, нацеленный на активированные фибробласты, и инкапсулировали мРНК в крошечные пузыревидные липидные наночастицы (ЛНП), которые сами покрыты молекулами, расположенными на Т-клетках. Эта технология также имеет решающее значение для мРНК-вакцины против COVID-19, которая сейчас используется во всем мире.
«Стандартная технология CAR Т-клеток включает в себя модификацию Т-клеток пациентов вне организма, что дорого и трудно масштабировать для лечения распространенных заболеваний или для использования в менее богатых странах», — сказал соавтор исследования Дрю Вайсман, доктор медицины, доктор философии. семейный профессор Робертс в области исследований вакцин в Пенсильвании. «Создание функциональных CAR Т-клеток внутри организма значительно расширяет возможности платформы мРНК / LNP».
Введенные мышам инкапсулированные молекулы мРНК поглощаются Т-клетками и действуют как матрицы для производства рецептора, нацеленного на фибробласты, эффективно перепрограммируя Т-клетки для атаки на активированные фибробласты. Однако это перепрограммирование очень временное. мРНК не интегрируются в ДНК Т-клеток и выживают в Т-клетках всего несколько дней, после чего Т-клетки возвращаются к нормальному состоянию и больше не нацелены на фибробласты.
Ученые обнаружили, что, несмотря на эту короткую продолжительность активности, инъекции мРНК мышам, моделирующим сердечную недостаточность, успешно перепрограммировали большую популяцию мышиных Т- клеток , вызывая значительное уменьшение сердечного фиброза у животных и восстановление в основном нормального размера сердца . и функционируют без признаков продолжающейся активности антифибробластных Т-клеток через неделю после лечения.
Исследователи продолжают тестировать эту технологию транзиентных CAR Т-клеток на основе мРНК, надеясь в конечном итоге начать клинические испытания.
Наряду с Эпштейном и Вайсманом другими соавторами являются Хейг Агаджанян, доктор философии, вице-президент по исследованиям в Capstan Therapeutics и адъюнкт-профессор кардиологии в Пенсильвании; и Хамидех Пархиз, PharmD, Ph.D., научный сотрудник, профессор медицины в Пенсильвании. Джоэл Рюрик, ведущий автор, является доктором философии. кандидат в лаборатории Эпштейна.
