С 2008 года мы знаем, что хромосомная область 16p11.2 связана с расстройством аутистического спектра (РАС). Теперь исследователи из Boston Children's разработали новый способ изучения эффектов делеции 16p11.2 в нейронах человека. В процессе они также нашли потенциальное лечение, возможно, расширив терапевтические возможности для этой конкретной причины РАС.
Распространенный фактор риска РАС
На долю до 1 процента случаев аутизма, делеции в 16p11.2, который включает 29 генов, возникают у людей, у которых отсутствует небольшое количество ДНК на одной копии хромосомы 16, пишет medicalxpress.com.
Чтобы лучше понять, что происходит в клетках мозга людей с делециями или добавками части области гена 16p11.2, исследователи сосредоточились на конкретном типе, называемом дофаминергическими нейронами. У людей с аутизмом замешаны дефекты дофаминергической системы. Два препарата, одобренных Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США для лечения раздражительности, связанной с аутизмом, действуют на дофаминергическую систему.
Измерение активности дофаминергических нейронов
Работа была проведена в рамках сотрудничества нескольких учреждений под руководством Мустафы Сахина, доктора медицины, доктора философии, директора Центра трансляционной нейробиологии Розамунд Стоун Зандер и Программы трансляционных исследований, и Кристофера Уолша, доктора медицины, доктора философии в Бостонской детской больнице. .D., Начальник отдела генетики и геномики. Уолш был среди исследователей, которые впервые обнаружили связь между 16p11.2 и РАС в 2008 году.
Команда разработала способ дифференциации индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, созданных из собственных клеток пациентов и несущих вариации числа копий 16p11.2, в дофаминергические нейроны. Затем исследователи изучили, как нейроны, лишенные области 16p11.2, ведут себя в чашке.
«Одним из преимуществ создания нейронных культур, полученных из стволовых клеток человека, является то, что вы можете очень легко проводить испытания на наркотики, измеряя активность этих клеток», - объясняет первый автор Мария Сундберг, доктор философии, из лаборатории Сахина.
Их эксперименты включали исследование сетевой активности производных дофаминергических нейронов с помощью более чем 1000 датчиков одновременно. Это позволило команде наблюдать, как отдельные клетки запускались, а затем формировали кластер сигналов, которые распространялись по нейронной сети в тарелке.
«Мы обнаружили, что дофаминергические нейроны, у которых отсутствует эта область 16p11.2, были гиперактивными по сравнению с контрольными клетками», - говорит Сахин.
Ориентация на путь RhoA
Затем команда использовала свою технику культивирования, чтобы увидеть, могут ли они найти пути и лекарства, которые успокаивают пропуски дофаминергических нейронных культур. Используя информацию из более ранних исследований, команда сосредоточилась на гене KCTD13 в области 16p11.2, гене, который, как известно, регулирует путь RhoA. Известно, что RhoA регулирует развитие нервных клеток.
Добавление rhosin, препарата, который специфически ингибирует активность RhoA, замедляет активацию дофаминергических нейронов с делециями 16p11.2 до уровня, равного уровню контрольных клеток.
«По сути, Rhosin спасает аномальную сетевую активность нейронов с делецией 16p11.2» , - говорит Сандберг.
Специфичность этого пути повышает вероятность использования озина или подобных ингибиторов в качестве потенциальных кандидатов для лечения, но их безопасность еще не изучалась на моделях неврологических заболеваний на животных или людях.
«Наше исследование демонстрирует, что путь RHoA играет важную роль в развитии сетевой гиперактивности в этих клетках , и что ингибирование этого пути может быть потенциально новым способом лечения таких заболеваний, как аутизм и нейропсихиатрические расстройства, связанные с вариациями числа копий 16p11.2. , - говорит Сахин.
Команда надеется использовать эту модель клеточной культуры для тестирования одобренных FDA соединений или других новых молекул в будущем.
Исследование было опубликовано в Nature Communications .
