Новое исследование онкологического центра доктора медицины Андерсона Техасского университета показало, что лечение антигистаминными препаратами, обычно используемыми лекарствами от аллергии, было связано с улучшением реакции на ингибиторы иммунных контрольных точек. Доклиническое исследование продемонстрировало, что гистаминовый рецептор H1 (HRH1) действует в опухолево-ассоциированных макрофагах (ТАМ), подавляя активацию Т-клеток в микроокружении опухоли. Результаты были опубликованы сегодня в Cancer Cell .
При воспроизведении в проспективных клинических испытаниях данные предполагают, что нацеливание на HRH1 может быть полезным в качестве подхода к лечению в сочетании с блокадой контрольных точек для преодоления резистентности к иммунотерапии и улучшения результатов, особенно для пациентов с ранее существовавшей аллергией или высоким уровнем гистамина в плазме, пишет medicalxpress.com.
«В поисках факторов, которые могут повлиять на реакцию на иммунотерапию, мы были удивлены, обнаружив, что антигистаминные препараты, медиатор аллергической реакции, были связаны со значительным улучшением результатов у пациентов», - сказал со-руководитель исследования И Сяо, доктор философии, инструктор молекулярной и клеточной онкологии. «При внимательном рассмотрении этой взаимосвязи мы обнаружили, что гистамин через свой рецептор HRH1 может способствовать уклонению раковых клеток от иммунитета и устойчивости к иммунотерапии».
Антигистаминные препараты, улучшающие результаты иммунотерапии.
Ингибиторы иммунных контрольных точек, тип иммунотерапии, работают, блокируя определенные белки контрольных точек, которые регулируют активность Т-клеток, высвобождая Т-клетки для создания противоопухолевого ответа и устранения раковых клеток. Блокада контрольной точки обеспечивает длительный ответ для многих пациентов, но не все получают одинаковую пользу. Следовательно, есть желание лучше понять факторы, которые способствуют чувствительности или резистентности иммунотерапии.
Это исследование началось с того, что исследователи изучали, могут ли другие часто используемые лекарства влиять на реакцию на ингибиторы контрольных точек. Они выполнили ретроспективный анализ клинических данных пациентов MD Anderson, проходящих лечение ингибиторами иммунных контрольных точек.
У пациентов с меланомой или раком легких одновременное применение антигистаминных препаратов, нацеленных на HRH1, коррелировало со значительным улучшением результатов выживания. Пациенты с раком груди или толстой кишки также демонстрировали аналогичные тенденции, хотя данные не достигли статистической значимости из-за относительно небольшого размера выборки.
Используя Атлас генома рака и другие общедоступные данные о раке пациентов, команда также обнаружила, что высокая экспрессия HRH1 в опухолях коррелировала с маркерами дисфункции Т-клеток, плохой реакцией на ингибиторы контрольных точек и худшими результатами выживания.
Рецептор гистамина действует в микросреде опухоли, подавляя активацию Т-клеток.
Следуя наблюдаемым корреляциям, исследователи стремились выяснить возможный вклад HRH1 и его лиганда, гистамина, в иммунный ответ.
Они обнаружили, что оба белка были повышены в микроокружении опухоли, но, по всей видимости, они не из одного и того же источника. HRH1 не присутствует в раковых клетках, но высоко экспрессируется в определенных типах ТАМ в микроокружении опухоли , известных как M2-подобные макрофаги, которые способствуют подавлению иммунитета. И наоборот, раковые клетки, по-видимому, являются основным источником повышенного уровня гистамина в образцах пациентов и линиях раковых клеток.
В доклинических моделях блокирование HRH1 на макрофагах - либо генетическим нокаутом, либо антигистаминным лечением - снижало иммуносупрессивную активность ТАМ, что приводило к усилению активации Т-клеток и ингибированию роста опухоли.
Чтобы понять, как HRH1 в ТАМ влияет на активность Т-клеток, исследователи изучили дополнительные регуляторные рецепторы на макрофагах. Блокирование активности HRH1 снижает мембранную локализацию VISTA, ингибирующего рецептора, который, как известно, подавляет активацию Т-клеток. Кроме того, блокирование HRH1 вызвало широкие изменения в экспрессии генов, что привело к переходу от M2-подобных свойств к более провоспалительному состоянию, совместимому с M1-подобными макрофагами.
Механистические данные продемонстрировали, что HRH1 действует в ТАМ, направляя клетки к иммуносупрессивному M2-подобному состоянию и увеличивая мембранную экспрессию ингибиторной контрольной точки VISTA, что в конечном итоге приводит к дисфункциональным Т- клеткам и подавлению противоопухолевого ответа.
Нацеливание на HRH1 усиливает реакцию блокады контрольных точек в доклинических моделях.
В доклинических моделях рака молочной железы и меланомы сочетание антигистаминных препаратов с блокадой контрольных точек увеличивало терапевтическую эффективность и увеличивало выживаемость по сравнению с одной блокадой контрольных точек. Кроме того, на доклинических моделях антигистаминный препарат давал те же ответы, что и при лечении антителами против VISTA, которые в настоящее время проходят клинические испытания.
Кроме того, исследователи использовали доклиническую модель аллергического заболевания, чтобы изучить влияние на прогрессирование опухоли. После того, как была вызвана аллергия, уровни гистамина и рост опухоли увеличились по сравнению с контролем. Однако эти эффекты можно обратить вспять с помощью лечения антигистаминными препаратами.
Точно так же исследователи продемонстрировали корреляцию между уровнем гистамина в плазме у больных раком и реакцией на ингибиторы иммунных контрольных точек . Эти данные свидетельствуют о том, что повышенный уровень гистамина, вызванный аллергией или производством раковых клеток, может способствовать подавлению противоопухолевого ответа.
«Наши доклинические результаты показывают, что антигистаминные препараты могут усиливать реакцию на иммунотерапию, особенно у пациентов с высоким уровнем гистамина в крови», - сказал автор-корреспондент Дихуа Ю, доктор медицинских наук, временно исполняющий обязанности председателя отделения молекулярной и клеточной онкологии. . «Предстоит еще многое сделать, но мы рады продолжить изучение возможных терапевтических применений антигистаминных препаратов, которые предлагают недорогой подход с минимальными побочными эффектами».
Двигаясь вперед, команда работает над планированием проспективных клинических испытаний для оценки комбинации антигистаминных препаратов и ингибиторов контрольных точек у пациентов с онкологическими заболеваниями.
