Лекарства от рака могут оказаться полезными при лечении туберкулеза

Туберкулез поражает миллионы людей во всем мире, и его трудно вылечить даже при длительной терапии антибиотиками.

Неожиданная связь между туберкулезом и раком может привести к новым лекарственным средствам для лечения бактериального заболевания, которое ежегодно убивает более 1,5 миллиона человек, согласно исследованию, проведенному учеными из Стэнфордской медицины, пишет medicalxpress.com.

Исследование показало, что поражения, называемые гранулемами, в легких людей с активными инфекциями туберкулеза заполнены белками, которые, как известно, подавляют иммунный ответ организма на раковые клетки или инфекцию. Некоторые виды противораковых препаратов нацелены на эти иммунодепрессивные белки. Поскольку эти лекарства широко используются у больных раком, исследователи ожидают, что клинические испытания могут быть быстро начаты, чтобы проверить, могут ли они бороться с туберкулезной инфекцией.

«Это может быть сдвиг парадигмы в том, как люди думают о туберкулезе, что имеет реальные практические последствия в отношении того, как лечить это заболевание», — сказал Майк Анджело, доктор медицинских наук, доцент кафедры патологии. «Наше исследование показывает, что если вы не устраните присутствие этих иммуносупрессивных белков, вы не сможете эффективно задействовать иммунную систему для борьбы с бактериями».

Анджело является старшим автором исследования, которое было опубликовано 20 января в журнале Nature Immunology . Аспирант Эрин Маккефри является ведущим автором.

Новая методика визуализации тканей

Анджело и МакКэффри использовали метод визуализации, называемый мультиплексной визуализацией ионного пучка по времени пролета (MIBI-TOF), который был разработан в лаборатории Анджело в 2016 году. MIBI-TOF использует масс-спектрометр и специально помеченные антитела для отслеживания местоположения десятков белков в образце ткани.

Анджело и его коллеги недавно использовали MIBI-TOF для определения типа и расположения иммунных и раковых клеток в опухолях у людей с тройным негативным раком молочной железы — информацию, которую можно использовать для получения дополнительных сведений о биологии и развитии этих видов рака.

Когда МакКэффри присоединился к лаборатории, Анджело искал другие болезни, которые можно было бы изучить с помощью этого метода. «Мы пытаемся сосредоточиться на заболеваниях человека, которые проявляются в твердых тканях и, по-видимому, остаются неизлечимыми для современных методов лечения», — сказал Анджело.

Туберкулез отвечает всем требованиям. Бактериальное заболевание поражает миллионы людей во всем мире, и его трудно вылечить даже при длительной терапии антибиотиками. Его также трудно изучать в лаборатории из-за отсутствия подходящих моделей животных. Кроме того, сохранившиеся образцы инфицированной легочной ткани человека относительно редки, поскольку заболевание обычно не лечится хирургическим путем.

«Туберкулез является огромным глобальным бременем для здоровья», — сказал МакКэффри. «Большую часть времени иммунная система не может уничтожить бактерии, но неизвестно почему. Мы задались вопросом, могут ли те же молекулярные пути, которые защищают раковые клетки от иммунной системы , также влиять на иммунный ответ на туберкулезные бактерии».

Исследователи использовали MIBI-TOF для картирования расположения иммуносупрессивных белков — тех же, что обнаружены у людей с тройным негативным раком молочной железы — в гранулемах в легких и других тканях у 15 человек с активным туберкулезом. Результаты их удивили.

«Мы увидели одни из самых ярких сигналов, которые мы когда-либо видели, даже по сравнению с раковыми опухолями», — сказал Анджело. «Это указывает на почти универсальное присутствие ключевых иммуносупрессивных белков в гранулемах».

В частности, исследователи обнаружили высокие уровни двух белков — PD-L1 и IDO1, — которые могут подавлять иммунный ответ на рак и часто обнаруживаются в опухолевой ткани. На эти белки нацелены одобренные лекарства от рака.

Когда МакКэффри и Анджело изучили образцы крови, взятые у более чем 1500 человек, инфицированных туберкулезом, они обнаружили, что уровни PD-L1 коррелируют с клиническими симптомами. Пациенты с латентной или бессимптомной инфекцией имели более низкие уровни PD-L1 в крови и с меньшей вероятностью прогрессировали до активной инфекции, чем пациенты с более высокими уровнями PD-L1. И наоборот, у пациентов с активной инфекцией, которые считались вылеченными после лечения, наблюдалось значительное снижение уровня PD-L1 в крови по сравнению с теми, кто не был вылечен.

«Мы наблюдали действительно устойчивую активацию этих сигналов в крови, что свидетельствует о неудачной иммунной реакции», — сказал Анджело. «Их также можно использовать для прогнозирования прогрессирования заболевания от латентного к активному».

Т-клетки отступают

Исследователи обнаружили, что тип иммунных клеток в гранулемах, называемый макрофагами, секретирует высокие уровни PD-L1 и IDO1, а также белок под названием TGF-бета, который также модулирует иммунный ответ. Кроме того, они обнаружили доказательства того, что эти макрофаги предотвращают активацию другого типа иммунных клеток, Т-клеток, для борьбы с инфекцией.

«Это отличается от того, что мы наблюдаем в раковых опухолях, где Т-клетки настолько активны, что становятся истощенными и неэффективными», — сказал МакКэффри. «Здесь похоже, что они вообще никогда не активировались. Это говорит о том, что PD-L1 и IDO1 могут быть основными игроками, которые не позволяют иммунному ответу когда-либо сдвинуться с мертвой точки».

Исследователи изучают молекулярные пути, участвующие в этом иммунном ответе, чтобы лучше понять, как их можно перепрограммировать, чтобы помочь организму уничтожить бактерии туберкулеза.

«Существующая теория заключалась в том, что туберкулез — это заболевание, вызванное дисфункцией Т-клеток», — сказал Анджело. «Но теперь кажется, что это не вся история. Если принять за чистую монету, это исследование предполагает, что дисфункция макрофагов может играть вытесняющую роль, которая удерживает Т-клетки от выполнения своей работы. Если это правда, это совершенно другая цель. для лекарственной терапии, но самое интересное заключается в том, что инструменты, которые нам нужны для проверки этой идеи, уже одобрены для использования на людях».