Как работают циркадные часы при сердечной недостаточности и что первично: исследование

Исследователи изучили возможность фармакологического воздействия на метаболизм жирных кислот и сахара для улучшения состояния.

Нарушение циркадных ритмов, которые естественным образом меняются в течение 24-часового цикла, было связано с сердечными заболеваниями, но неясно, как это приводит к заболеванию. Исследовательская группа из Медицинского колледжа Бэйлора и сотрудничающих учреждений исследовала функцию белка Rev-erbα/β, ключевого компонента циркадных часов, на развитие сердечных заболеваний в моделях животных и пациентов-людей.

Команда сообщает в журнале Circulation , что Rev-erbα/β в кардиомиоцитах опосредует нормальный метаболический ритм, который позволяет клеткам предпочитать липиды в качестве источника энергии во время отдыха животного, дневного для мышей. Удаление Rev-erbα/β нарушает этот ритм, снижает способность кардиомиоцитов использовать липиды в состоянии покоя и приводит к прогрессирующей дилатационной кардиомиопатии и летальной сердечной недостаточности, пишет medicalxpress.com.

«Мы изучили, как ген Rev-erbα/β влияет на метаболизм сердца, нокаутируя его конкретно в кардиомиоцитах мыши», — сказал соавтор, доктор Чжэн Сунь, доцент медицины, отдел эндокринологии, диабета и метаболизма и молекулярной и клеточной биологии в Бейлоре. «Отсутствие гена привело к прогрессирующему повреждению сердца, которое привело к сердечной недостаточности».

Чтобы узнать, как Rev-erbα/β опосредует свои эффекты, команда проанализировала экспрессию генов и белков, а также комплексную панель метаболитов и липидов как во время бодрствования, так и во время сна. Они обнаружили, что ген Rev-erbα/β сильно экспрессируется только в часы сна, и его активность связана с метаболизмом жиров и сахаров.

«Сердце по-разному реагирует на разные источники энергии в зависимости от времени суток», — объясняет соавтор исследования доктор Лилей Чжан, доцент кафедры молекулярной генетики и генетики человека, а также молекулярной физиологии и биофизики в Бэйлоре. «В фазе покоя, которая у человека приходится на ночь, а у мышей — на день, сердце использует в качестве основного источника энергии жирные кислоты, высвобождающиеся из жиров. Ночью для мышей сердце имеет некоторую устойчивость к пищевым углеводам. Мы обнаружили, что без Rev-erbα/β сердце имеет метаболические дефекты, которые ограничивают использование жирных кислот в состоянии покоя, а в активной фазе происходит чрезмерное использование сахара».

«Мы подозревали, что, когда сердца с нокаутом Rev-erbα/β не могут эффективно сжигать жирные кислоты в фазе покоя, им не хватает энергии для сокращения. Этот дефицит энергии, вероятно, приведет к изменениям в сердце, что приведет к прогрессирующей дилатационной кардиомиопатии", - сказал Сан, член Комплексного онкологического центра Дэна Л. Дункана.

Чтобы проверить эту гипотезу, исследователи определили, улучшит ли состояние восстановление дефекта использования жирных кислот.

«Мы знаем, что использование жирных кислот можно контролировать с помощью метаболических путей , чувствительных к липидам. Мы предположили, что если бы мы давали мышам с нокаутом Rev-erbα/β больше липидов, возможно, пути чувствительности к липидам были бы активированы, преодолевая дефект и, следовательно, сердце сможет получать энергию из липидов», — пояснил Сан.

Исследователи кормили мышей с нокаутом Rev-erbα/β одной из двух диет с высоким содержанием жиров . Одна диета была в основном с высоким содержанием жиров. Другой была диета с высоким содержанием жиров и сахарозы, напоминающая человеческую диету, которая способствует ожирению и резистентности к инсулину. «Диета с высоким содержанием жиров/сахарозы частично облегчала сердечные дефекты, но диета с высоким содержанием жиров — нет», — сказал Сан.

«Эти результаты подтверждают, что метаболический дефект, который не позволяет сердечным клеткам использовать жирные кислоты в качестве топлива, вызывает большую часть сердечной дисфункции, которую мы наблюдаем у мышей с нокаутом Rev-erbα/β. Важно отметить, что мы также показываем, что коррекция метаболического дефекта может помочь улучшить состояние», — сказал Чжан.

Клинические последствия парадокса ожирения и хронотерапия

«Есть три клинических последствия этой работы», — сказал Сан. «Во-первых, мы проанализировали функцию молекулярных часов в тканях сердца пациентов с дилатационной кардиомиопатией, перенесших трансплантацию сердца, чтобы выяснить, связана ли функция часов с тяжестью сердечной дилатации у людей. Образцы тканей брали в разное время дня и отношение экспрессии генов циркадных генов Rev-erbα/β и Bmal1 было рассчитано для получения хронотипа. Мы обнаружили, что хронотип сердца коррелирует со степенью сердечной дилатации».

«Второе следствие заключается в том, что ожирение и резистентность к инсулину, давно известные клинические факторы риска сердечной недостаточности, могут парадоксальным образом защищать от сердечной недостаточности в течение определенного периода времени, вероятно, за счет обеспечения жирными кислотами в фазе покоя», — сказал Сан.

Наконец, исследователи изучили возможность фармакологического воздействия на метаболизм жирных кислот и сахара для улучшения состояния. Они обнаружили, что, хотя лекарства могут помочь восстановить измененные метаболические пути, важно давать лекарства, соответствующие внутреннему циркадному ритму соответствующих метаболических путей. Если лекарства давали не синхронно с тем путем, который они должны были восстановить, лечение не улучшало состояние сердца».

Эти результаты подчеркивают важность хронотерапии, составления графика приема лекарств в соответствии с циркадным ритмом не только в этом исследовании, но и для многих других лекарств.

«Из 100 наиболее часто назначаемых лекарств в США по крайней мере половина имеет цель, связанную с циркадным ритмом», — сказал Чжан. «Это указывает на то, что для того, чтобы эти препараты были эффективными, их необходимо принимать в определенное время. К сожалению, это не так. Мы хотим подчеркнуть важность учета циркадных ритмов при назначении лекарств».