Т-клетки в организме можно создать вакциноподобной инъекцией мРНК

Хотя технология CAR T-клеток в настоящее время используется в основном для лечения рака и дает впечатляющие результаты во многих безнадежных случаях, ее разработчики уже давно предполагали использовать этот подход для лечения других заболеваний.

Экспериментальная иммунотерапия может временно перепрограммировать иммунные клетки пациентов для атаки на конкретную цель с помощью всего одной инъекции матричной РНК (мРНК), аналогично вакцинам против COVID-19 на основе мРНК, согласно новому исследованию исследователей из Школы Перельмана. Медицина в Пенсильванском университете.

Исследователи, чья работа опубликована сегодня в журнале Science, продемонстрировали новый подход с помощью препарата мРНК, который перепрограммирует Т-клетки — мощный тип иммунных клеток — для атаки клеток сердечных фибробластов. Сердечная недостаточность часто частично вызвана этими фибробластными клетками, которые реагируют на повреждение и воспаление сердца хроническим перепроизводством волокнистого материала, который делает сердечную мышцу жесткой, нарушая работу сердца — состояние, называемое фиброзом. В экспериментах на мышах, моделирующих сердечную недостаточность, уменьшение количества сердечных фибробластов, вызванное перепрограммированными Т-клетками, привело к резкому обращению вспять фиброза, пишет medicalxpress.com.

«Фиброз лежит в основе многих серьезных заболеваний, включая сердечную недостаточность, заболевания печени и почечной недостаточности, и эта технология может оказаться масштабируемым и доступным способом справиться с огромным медицинским бременем», — сказал старший автор Джонатан А. Эпштейн, доктор медицинских наук, главный врач. научный сотрудник Penn Medicine и исполнительный вице-декан и профессор сердечно-сосудистых исследований Уильяма Викоффа Смита в Медицинской школе Перельмана. «Но наиболее заметным достижением является возможность конструировать Т-клетки для конкретного клинического применения без необходимости извлекать их из тела пациента».

Новый метод основан на технологии Т-клеток с химерным антигенным рецептором (CAR), которая до сих пор требовала сбора Т-клеток пациента и их генетического перепрограммирования в лаборатории для распознавания маркеров определенных типов клеток в организме. Затем эти специально нацеленные Т-клетки можно размножать с использованием методов культивирования клеток и повторно вводить пациенту для атаки на определенный тип клеток. Первая терапия CAR-Т-клетками была разработана исследователями из Пенсильванского и Детского госпиталя Филадельфии и одобрена Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США в 2017 году для использования против определенных лейкемий, а затем одобрена для лечения лимфомы, возникающей из иммунных клеток, называемых В-клетками.

Хотя технология CAR T-клеток в настоящее время используется в основном для лечения рака и дает впечатляющие результаты во многих безнадежных случаях, ее разработчики уже давно предполагали использовать этот подход для лечения других заболеваний. Действительно, Эпштейн и его коллеги показали в исследовании 2019 года, что стандартный подход CAR T-клеток можно использовать для атаки сверхактивных сердечных фибробластов и восстановления функции сердца на мышиной модели сердечной недостаточности.

Однако эта стандартная стратегия Т-клеток CAR была бы проблематичной, если бы она была направлена ​​против сердечной недостаточности или других фиброзных заболеваний у людей. Фибробласты выполняют нормальную и важную функцию в организме, особенно при заживлении ран. CAR Т-клетки, которые генетически перепрограммированы для атаки на фибробласты, могут выживать в организме в течение месяцев или даже лет, подавляя популяцию фибробластов и ухудшая заживление ран в течение всего этого времени.

Поэтому в новом исследовании Эпштейн и его коллеги разработали метод более временного, контролируемого и процедурно гораздо более простого типа CAR-T-клеточной терапии. Они разработали мРНК, кодирующую Т-клеточный рецептор, нацеленный на активированные фибробласты, и инкапсулировали мРНК в крошечные пузыревидные липидные наночастицы (ЛНП), которые сами покрыты молекулами, расположенными на Т-клетках. Эта технология также имеет решающее значение для мРНК-вакцины против COVID-19, которая сейчас используется во всем мире.

«Стандартная технология CAR Т-клеток включает в себя модификацию Т-клеток пациентов вне организма, что дорого и трудно масштабировать для лечения распространенных заболеваний или для использования в менее богатых странах», — сказал соавтор исследования Дрю Вайсман, доктор медицины, доктор философии. семейный профессор Робертс в области исследований вакцин в Пенсильвании. «Создание функциональных CAR Т-клеток внутри организма значительно расширяет возможности платформы мРНК / LNP».

Введенные мышам инкапсулированные молекулы мРНК поглощаются Т-клетками и действуют как матрицы для производства рецептора, нацеленного на фибробласты, эффективно перепрограммируя Т-клетки для атаки на активированные фибробласты. Однако это перепрограммирование очень временное. мРНК не интегрируются в ДНК Т-клеток и выживают в Т-клетках всего несколько дней, после чего Т-клетки возвращаются к нормальному состоянию и больше не нацелены на фибробласты.

Ученые обнаружили, что, несмотря на эту короткую продолжительность активности, инъекции мРНК мышам, моделирующим сердечную недостаточность, успешно перепрограммировали большую популяцию мышиных Т- клеток , вызывая значительное уменьшение сердечного фиброза у животных и восстановление в основном нормального размера сердца . и функционируют без признаков продолжающейся активности антифибробластных Т-клеток через неделю после лечения.

Исследователи продолжают тестировать эту технологию транзиентных CAR Т-клеток на основе мРНК, надеясь в конечном итоге начать клинические испытания.

Наряду с Эпштейном и Вайсманом другими соавторами являются Хейг Агаджанян, доктор философии, вице-президент по исследованиям в Capstan Therapeutics и адъюнкт-профессор кардиологии в Пенсильвании; и Хамидех Пархиз, PharmD, Ph.D., научный сотрудник, профессор медицины в Пенсильвании. Джоэл Рюрик, ведущий автор, является доктором философии. кандидат в лаборатории Эпштейна.